Europäischer Forschungsrat fördert Entwicklung neuromuskulärer Organoide

Europäischer Forschungsrat fördert Entwicklung neuromuskulärer Organoide


Der Europäische Forschungsrat (ERC) vergibt einen Consolidator Grant in Höhe von 2,8 Millionen Euro an Dr. Mina Gouti. Sie wird damit neuromuskuläre Organoide weiterentwickeln.

Die Motoneuronen, die Arm-, Bein- und andere Skelettmuskeln steuern, zweigen an verschiedenen Stellen des Rückenmarks ab. Im Labor kann Goutis Team organähnliche Strukturen im Miniaturformat – Organoide – erzeugen, die diesen Segmenten des Rückenmarks entsprechen. Damit wollen die Wissenschaftler*innen regionale Unterschiede bei degenerativen Erkrankungen untersuchen und potenzielle Therapien für spinale Muskelatrophie (SMA) und amyotrophe Lateralsklerose (ALS) entwickeln.

„Mit dieser Förderung sind wir nun in einer hervorragenden Position, um unsere Ideen umzusetzen, unser Organoidmodell weiterzuentwickeln und nachzuweisen, dass es geeignet ist, neue Behandlungsmethoden zu identifizieren“, sagt Dr. Mina Gouti, die am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) die Arbeitsgruppe „Stammzell-Modellierung der Entwicklung und Erkrankung“ leitet.

Der ERC gewährt Consolidator Grants „herausragenden und vielversprechenden Forscher*innen jeder Nationalität und jeden Alters, die sieben bis zwölf Jahre Berufserfahrung nach der Promotion und einen exzellenten wissenschaftlichen Ansatz vorweisen können“. Die Forschung muss an einer öffentlichen oder privaten Forschungseinrichtung in einem EU-Mitgliedsland oder mit der EU-assoziierten Land stattfinden.

Dr. Mina Gouti. Foto: Elisabetta Sitterio


Positionsspezifische Organoide
Gouti und ihre Kolleg*innen haben sehr weit fortgeschrittene neuromuskuläre Organoide entwickelt. Diese Organoide verfügen über alle wesentlichen Zelltypen, aus denen sich neuromuskuläre Endplatten herausbilden. Dadurch können die Motoneuronen den dazugehörigen Mini-Muskeln das Signal geben, wie im menschlichen Körper zu kontrahieren. Die Organoide, die das Team Anfang 2020 in der Fachzeitschrift Cell Stem Cell vorgestellt hat, ähneln damit dem unteren Teil des Rückenmarks, der für den Signalaustausch mit der Beinmuskulatur zuständig ist.

Dank der Förderung durch den ERC kann Goutis Team nun an einem Projekt mit dem Titel „Generation of Position Specific (GPS) Organoids“ arbeiten. Die Wissenschaftlerinnen wollen positionsspezifische Organoide entwickeln, die die mittleren und oberen Rückenmarkssegmente repräsentieren. Solche positionsspezifischen Organoide sind von großer Bedeutung, da sich in den entsprechenden Abschnitten des Rückenmarks Motoneuronen befinden, die verschiedene Muskelgruppen steuern. Bei SMA- und ALS-Patientinnen sind in der Regel zuerst motorische Neuronen im oberen und unteren Rückenmark betroffen, die die Verbindung zu den Nervenbahnen der Arme und Beine herstellen. Die Motoneuronen des mittleren Abschnitts befallen diese Krankheiten hingegen erst später. An den Organoiden können die Wissenschaftler*innen künftig genau untersuchen, wodurch diese regionalen Unterschiede beeinflusst werden und welche Ereignisabfolge zur Erkrankung führt, noch bevor die ersten Symptome einsetzen.

„Diese Krankheiten zu untersuchen, war bisher ausgesprochen schwierig. Denn bisher fehlten zuverlässige In-vitro-Modelle, die die Position der Motoneuronen und die Interaktion mit der Skelettmuskulatur beim Menschen berücksichtigen“, erläutert Gouti.

Medikamente testen
Die Förderung ermöglicht außerdem die Anschaffung eines High-Content-Bildgebungssystems. Dabei handelt es sich um ein Konfokalmikroskop, mit dem das Team mehrere Organoide auf einmal analysieren kann. Die Wissenschaftlerinnen können mit dem System untersuchen, wie aus Zellen von SMA-Patientinnen erzeugte Organoide auf verschiedene Medikamente reagieren. So können sie an der Validierung neu entwickelter Therapien mitwirken und den optimalen Zeitpunkt für den Therapiebeginn ermitteln, um den Untergang motorischer Neuronen zu verhindern. Auch völlig neuartige Ansätze könnten auf diese Weise entdeckt werden.

Da die Organoide aus induzierten pluripotenten Stammzellen des Menschen erzeugt werden, eignen sie sich hervorragend für Medikamententests direkt im Zielgewebe. „Ich hoffe, dass das Organoidmodell als Brücke zwischen vorklinischen und klinischen Studien dienen kann“, sagt Gouti. „Ein realistischere Annäherung an menschliches Gewebe gibt es nicht.“

Das gesamte Netzwerk
In der nächsten Forschungsphase will Goutis Team Hirnorganoide mit neuromuskulären Organoiden kombinieren. Sie interessiert, ob funktionsfähige Verknüpfungen entstehen können. „Die von uns entwickelten neuromuskulären Organoide überleben im Labor zwar über 18 Monate, kontrahieren aber schon nach wenigen Monaten nicht mehr“, sagt Gouti. „Wir vermuten, dass das am fehlenden Input vom Gehirn liegen könnte.“

Durch die Kombination hirnähnlicher Organoide mit neuromuskulären Organoiden hätte das Team die Möglichkeit, das gesamte neuromuskuläre Netzwerk im Labor zu untersuchen – vom Signal aus dem Gehirn über das Rückenmark bis zum Muskelgewebe.

Titelbild: Neuromuskuläres Organoid. Foto: Jorge Miguel Faustino Martins /Gouti Lab, MDC

Quelle: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft